1999年李世恩参加了MBC第28期演艺人才培训班，之后做过模特为杂志拍摄时装图片，2003年得到了出演了电视剧《野人时代》的机会并且拿下了这一年SBS演艺大奖最佳女配角奖，当时评审都认为这个眼睛大大的女孩有一天会成为韩国演艺界的重量级人物。果不其然之后李世恩就凭着《大长今》中的害人害得十分投入的医女“阿烈”一角迅速走红。